馬查多-約瑟夫病

馬查多-約瑟夫病（Machado–Joseph disease，MJD），亦稱為馬查多-約瑟夫亞速群島病、馬查多氏病、約瑟夫氏病或第三型脊髓小腦萎縮症（spinocerebellar ataxia type 3，SCA3），是一種罕見的體染色體顯性遺傳神經退化性疾病，會導致進行性小腦共濟失調，造成上下肢肌肉控制與協調能力喪失。其症狀源於基因突變，導致 ATXN3 基因中不正常的「CAG」三核苷酸重複序列擴增，產生不正常形態的 ataxin 蛋白質，進而造成後腦細胞退化。由於笨拙和僵硬等部分症狀，MJD 常被誤認為酒醉或帕金森氏症。

馬查多-約瑟夫病屬於脊髓小腦萎縮症的一種類型，也是體染色體顯性共濟失調中最常見的病因。MJD 會導致眼肌麻痺以及混合型感覺與小腦共濟失調。

症狀與徵象

MJD 的症狀包括記憶力減退、痙攣、說話和吞嚥困難、手臂和腿部無力、笨拙、頻尿和不自主眼球運動。症狀可於青春期早期開始出現，並隨時間惡化。MJD 最終會導致癱瘓；然而，智力功能通常保持不變。

遺傳學

佛羅雷斯島和聖米格爾島是亞速群島馬查多-約瑟夫病的中心。

馬查多-約瑟夫病具有多重起源，因為 SCA3 來自四種不同起源的單倍體型，並非僅源於亞速群島。日本、巴西和法國在有 SCA3 的地區都存在創始者效應。

亞速群島的第三型脊髓小腦萎縮症（SCA3）被認為來自葡萄牙東北部塞法迪猶太人的居住地。 比利時、法屬圭亞那和阿爾及利亞有其自身的 MJD 突變起源。葡萄牙人有兩種突變，而巴西和法國各有一種，德國人則構成美國 MJD 患者的多數。患有亞速群島型 MJD 的個體，其基因座位於 14q24.3–32 染色體上，與一些日本 MJD 患者相同。一位名為 William Machado 的亞速群島人，其在新英格蘭的後代是首批被診斷出 MJD 的群體。居住在加州的亞速群島 Joseph 家族也被診斷出 MJD。在亞速群島和美國西北海岸發現了相同的 MJD 起源。不僅葡萄牙人患有此病，非裔美國人、印地安人、義大利人和日本人也出現了 MJD。

在中國，導致第三型脊髓小腦萎縮症的突變估計發生於 8,000 至 17,000 年前。

在日本，最古老的致病突變似乎約發生在 5774 +/- 1116 年前。

在澳洲原住民中，創始者突變似乎約發生在 7000 年前。由於此突變與其他亞洲家族共享，因此很可能是傳入澳洲的。

受 MJD 影響的亞速群島人和日本人有共同的單倍體型，而亞速群島人還具有另外兩種不同起源的單倍體型。

病理生理學

此病由位於第 14 號染色體（14q32.1）上的 ATXN3 基因突變所引起。在第 10 號外顯子中，該基因含有過長的不規則 CAG 重複序列，從而產生一種名為 ataxin-3 的突變蛋白。（正常情況下，重複次數介於 13 到 41 次之間。）MJD 是一種體染色體顯性遺傳疾病，意味著若父母任一方將缺陷基因遺傳給子女，該子女就會表現出疾病症狀。因此，若父母一方患有此病而另一方沒有，其子女將有 50% 的機率遺傳此病。

腦幹中的橋腦是受 MJD 影響的區域之一。紋狀體（一個與平衡和運動相關的腦區）也受此病影響，這或許能解釋 MJD 引起的兩種主要運動問題：肢體的緊繃扭轉和突然不規則的動作。

在受影響的細胞中，這種蛋白質會累積並聚集形成核內包涵體。這些不溶性聚集物被推測會干擾細胞核的正常活動，並誘導細胞退化死亡。

診斷

MJD 的診斷可透過辨識疾病症狀和了解家族病史來進行。醫師會詢問患者，關於患病親屬的症狀類型、症狀的進展和嚴重程度，以及家族成員的發病年齡等問題。

MJD 的症狀前診斷可透過基因檢測進行。自 1995 年起，已可直接檢測導致 MJD 的基因突變。基因檢測會檢視第 14 號染色體上 MJD/ATXN3 基因編碼區內的 CAG 重複次數。若該區域包含 61-87 次重複，檢測結果將對 MJD 呈陽性，而健康個體的重複次數則為 12-44 次。此檢測的一個限制是，若受測者的 CAG 重複次數介於健康與致病範圍之間（45-60 次重複），則檢測無法預測個體是否會出現 MJD 症狀。

分類

MJD 有五種亞型，依發病年齡和症狀範圍來區分。 這些亞型展現了患者可能經歷的各種症狀。然而，將個體歸類於特定的疾病亞型，其臨床意義有限。

• 第一型影響約 13% 的 MJD 患者，症狀發作於 10 至 30 歲之間。病程通常進展迅速，患者會經歷嚴重的僵硬和肌張力不全。
• 第二型是最常見的亞型，影響約 57% 的 MJD 患者，症狀通常在 20 至 50 歲之間開始出現。其病程進展速度中等，引起的症狀包括共濟失調和痙攣，以及其他上運動神經元徵象，如深度肌腱反射（DTRs）過強。
• 第三型發生於約 30% 的 MJD 患者，病程進展相對緩慢，症狀通常在 40 至 70 歲之間出現。症狀包括肌肉抽搐和痙攣、手腳出現麻木、刺痛和疼痛等不適感，以及肢體肌肉萎縮。幾乎所有患者都會經歷視力下降，表現為視力模糊、複視、無法控制眼球運動，及／或喪失辨色能力。部分患者還會出現類帕金森氏症症狀。
• 第四型的特點是類帕金森氏症症狀對左多巴治療反應特別良好。
• 第五型似乎與遺傳性痙攣性下身麻痺相似；然而，需要更多研究來確定第五型 MJD 與遺傳性痙攣性下身麻痺之間的關係。

治療

馬查多-約瑟夫病尚無治癒方法。然而，有些症狀有對應的治療方式。例如，痙攣可使用解痙藥物（如巴氯芬）來減輕。類帕金森氏症症狀可透過左多巴療法治療。稜鏡眼鏡可減輕複視症狀。物理治療及／或職能治療可以透過開立行動輔具來提高患者的獨立性、提供步態訓練、以及開立運動處方來維持各關節的活動度和整體健康，以降低因跌倒而受傷的可能性，從而幫助患者。助行器和輪椅能極大地幫助患者應對日常事務。部分患者會經歷說話和吞嚥困難，因此語言治療師可以協助患者改善其溝通能力和吞嚥問題。

預後

嚴重型 MJD 患者的預期壽命約為 35 歲。輕症型患者則有正常的預期壽命。提早死亡者的死因通常是吸入性肺炎。

歷史

此病於 1972 年首次被確認。

與許多其他醫學病症不同，馬查多-約瑟夫病並非以研究人員的名字命名，而是以兩位男性（「William Machado」和「Antone Joseph」）的名字命名，他們是最初描述此病的家族的大家長。此病的最高盛行率出現在澳洲的格魯特島，當地 5% 的人口目前有症狀或有風險；其次是亞速群島的佛羅雷斯島，當地人口中約每 140 人就有 1 人被診斷患有 MJD。

文化與社會

巴西喜劇演員、演員兼電視名人吉列爾梅·卡蘭被診斷出患有馬查多-約瑟夫病，他與他的兄弟姊妹一樣，皆從母親那裡遺傳了此病。他於 2016 年 7 月 7 日去世。 在卡蘭去世幾天後，巴西名人、記者兼電視節目主持人阿納爾多·杜蘭在 Facebook 的一段影片中，公開承認自己患有馬查多-約瑟夫病。巴西媒體對這兩起案例給予了極大關注。

倫理考量

倫理學家已將馬查多-約瑟夫病作為一種典範性疾病，用以討論患者社群對其疾病「所有權」的控制權利，尤其是在基因檢測研究方面。此外，由於目前尚無臨床干預措施可預防疾病症狀的發作，關於個人是否應該接受檢測的論述也存在。接受 MJD 檢測的好處包括減少焦慮和不確定性，以及能夠為未來做規劃。一些缺點則包括對負面結果的預期以及個人在適應此結果時的困難。

外部連結

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