乙醛去氫酶2

粒線體乙醛脫氫酶是在人類中由位於 12 號染色體的 ALDH2 基因編碼的一種酶。ALDH2 屬於醛脫氫酶家族。乙醛脫氫酶是酒精代謝主要氧化途徑中的第二個酶。ALDH2 對乙醛的 Km 值較低，且位於粒線體基質中。肝臟的另一種同功酶 ALDH1 則位於細胞質中。

大多數白種人擁有這兩種主要的同功酶，而約 36% 的東亞人擁有細胞質同功酶，但沒有具功能的粒線體同功酶。東亞人中急性酒精中毒的發生頻率顯著高於白種人，可能與缺乏具催化活性的 ALDH2 有關。帶有催化失活形式的個體，其增加的乙醛暴露量也可能使其對多種癌症的易感性更高。

基因

ALDH2 基因長度約為 44kbp，包含至少 13 個外顯子，編碼 517 個胺基酸殘基。除了在成熟酶中不存在的信號 NH2-末端肽外，從外顯子推導出的胺基酸序列與已報導的人類肝臟 ALDH2 一級結構一致。數個內含子含有 Alu 重複序列。一個類 TATA 序列 (TTATAAAA) 和一個類 CAAT 序列 (GTCATCAT) 分別位於轉譯起始密碼子上游 473 和 515 bp 處。

酶結構

ALDH2 是一種四聚體酶，包含三個結構域；兩個雙核苷酸結合域和一個三股 β-摺疊域。ALDH2 的活性位點被菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD+) 的菸鹼醯胺環分為兩半。鄰近菸鹼醯胺環 A 側 (Pro-R) 的是三個半胱胺酸 (Cys301、Cys302 及 Cys303) 的叢集，而鄰近 B 側 (Pro-S) 的是 Thr244、Glu268、Glu476 以及一個與 Thr244 和 Glu476 結合的有序水分子。儘管有可辨識的羅斯曼摺疊，ALDH2 的輔酶結合區與 NAD+ 的結合方式在其他 NAD+ 結合酶中未曾見過。NAD+ 菸鹼醯胺環附近的殘基位置表明了一種化學機制，其中 Glu268 透過一個結合的水分子作為廣義鹼發揮作用。Asn169 的側鏈醯胺氮和 Cys302 的肽氮處於穩定氫負離子轉移前四面體過渡態中存在的氧陰離子的位置。殘基 Glu487 的功能重要性現在看來是由於該殘基透過 Arg264 和 Arg475 與受質結合位點的間接交互作用。

功能

粒線體乙醛脫氫酶屬於醛脫氫酶家族，此類酶催化乙醛轉化為乙酸的化學反應。乙醛脫氫酶是酒精代謝主要氧化途徑中的第二個酶。與 ALDH1 相比，人類 ALDH2 對乙醛的催化效率特別高。

此外，ALDH2 具有保護身體免受氧化壓力傷害的功能。

遺傳變異

失活的 ALDH2*2 突變是「人類最常見的單點突變」。此突變在白種人中極為罕見，但約有 50% 的東亞人為此突變的異合子。ALDH2*2 等位基因在第 487 號胺基酸位置編碼離胺酸而非麩胺酸，從而扭曲了 NAD+ 結合位點。ALDH2 以四聚體形式組裝並發揮功能，需要其所有四個組分都具活性才能代謝乙醛。ALDH2*2 異合子個體的酶活性僅為 10% 至 45%，而 ALDH2*2 同合子個體的殘餘活性低至 1% 至 5%。

缺乏 ALDH2 活性會帶來一系列後果，詳見下文。

分布

在整體日本人口中，約 57% 的個體是正常等位基因的同合子，40% 是 ALDH2*2 等位基因的異合子，3% 是 ALDH2*2 等位基因的同合子。

臨床意義

抑制與遺傳缺陷

酒精代謝

ALDH2 功能失調最為人知的後果與乙醇的攝取有關。ALDH2*2 的異合子或同合子個體能正常將乙醇代謝為乙醛，但代謝乙醛的能力很差。因此，他們在飲用酒精飲料後會累積較高濃度的乙醛。其影響包括臉部潮紅（即「酒精性臉紅反應」）、蕁麻疹、全身性皮膚炎，以及酒精引發的呼吸道反應，如鼻炎和氣喘支氣管收縮的惡化。前述的類過敏反應症狀：(a) 並非由典型的 IgE 或 T 細胞相關的過敏原引發反應，而是乙醛刺激組織胺釋放的作用所致，組織胺可能是這些症狀的中介原因；(b) 通常在攝取酒精飲料後 30–60 分鐘內發生；(c) 也會發生在其他亞洲及非亞洲個體中，這些個體要不是在將攝取的乙醇代謝過乙醛階段至乙酸的過程中有嚴重缺陷，要不就是乙醇代謝速度過快，超過了 ALDH2 的處理能力。

帶有遺傳性 ALDH2*2 缺陷的人，由於更強的副作用以及可能減少的多巴胺釋放，歷史上患上酗酒的可能性較低。然而，這種效應並非絕對：在 1980 年代，攜帶 ALDH2*2 突變的日本酗酒者數量持續增加。強烈的飲酒社交壓力已克服了這種對酗酒的遺傳障礙。雙硫侖能抑制 ALDH2 並產生類似效果，已被用作戒酒輔助藥物。

各種病症

近期，ALDH2 已被發現涉及酒精代謝以外的多種途徑。ALDH2 功能失調據稱與多種人類疾病相關，包括糖尿病、神經退化性疾病、心血管疾病及中風、癌症、范可尼貧血症、疼痛、骨質疏鬆症以及老化過程。失活的 ALDH2 rs671 多態性存在於高達 8% 的全球人口及高達 50% 的東亞人口中，與心血管疾病風險增加相關，如冠狀動脈疾病、酒精引發的心臟功能障礙、肺動脈高壓、心臟衰竭及藥物引發的心臟毒性。

阿茲海默症

一項在日本人群中進行的病例對照研究顯示，ALDH2 活性缺乏會影響晚發性阿茲海默症的風險。ALDH2 基因剔除小鼠在多項任務中表現出與年齡相關的記憶缺陷，以及內皮功能障礙、腦萎縮和其他阿茲海默症相關的病理變化，包括脂質過氧化產物、β-澱粉樣蛋白、磷酸化 tau 蛋白和活化的半胱天冬酶顯著增加。當這些小鼠接受同位素強化脂質（氘化多不飽和脂肪酸）治療時，這些行為和生化上的類阿茲海默症缺陷得到了有效改善。

活化

ALDH2 酶活性的活化劑 Alda-1 (N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-2,6-dichlorobenzamide)，已被證明能減少由心肌梗塞引起的缺血性心臟損傷。

交互作用

ALDH2 已被證明會與 GroEL 產生交互作用。

參見

• 乙醛脫氫酶
• 乙醇脫氫酶
• 酒精性臉紅反應
• 酒精引發的呼吸道反應

外部連結

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